Vor Jahren haben sich Vampire und Lykaner im Untergrund gnadenlose Kämpfe geliefert, mittlerweile sind beide Arten von den Menschen entdeckt worden und sind nun vom Aussterben bedroht. Selene, die Vampirkämpferin erwacht nach den Kämpfen im Labor des Konzerns Antigen aus einem komatösen Zustand. 12 Jahre sind vergangen, seit sie bei einer ethnischen Säuberungsaktion der Menschen gefangengenommen wurde. Auf ihrer Flucht erfährt sie, dass ihr Geliebter Michael, der halb Mensch und halb Lykaner ist, angeblich tot ist. Auch stößt sie in den Laboren von Antigen auf ihre eigene Tochter, Eve. Diese wurde geboren, während Selene sich im Koma befand. Wieder im Untergrund hofft Selene, ihre alten Mitkämpfer reaktivieren zu können, findet jedoch keine Unterstützung. Nur der junge Vampir David ist Willens, Selene bei ihrer Suche zu helfen.